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他汀不耐受就停药？专家教你这样处理！

2022/4/15 9:07:21来源：医学界心血管频道

他汀类药物是高胆固醇血症治疗的一线用药，不仅能有效降低低密度脂蛋白（LDL），还能有效预防急性心肌梗死（AMI）、不稳定性心绞痛、进行冠状动脉旁路手术（CABG）、脑卒中甚至死亡等不良事件[1]。


以上种种优势使他汀类药物得以广泛使用。一篇发表于JAMA子刊的文章显示，2018年开出的他汀类药物处方超过2亿[2]，供3500万名患者服用。在该研究提供的数据中，1%的患者（>35万）出现了不良反应。


我们可以看到，虽然他汀类药物不良反应的发生率很低，但由于使用人数众多，导致出现不良反应的人数也不少。因此，我们必须重视他汀类药物不良反应的临床管理。2022年4月3日，来自美国俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的P. Barton Duell教授在第71届美国心脏病学会年会（ACC 2022）上分享了一个病例回顾，展示了所在医院对他汀类药物不良反应的识别及处理措施。


病例回顾


54岁，男性。


病史：患有高脂血症和高血压，吸烟，肥胖。曾发生阿托伐他汀和普伐他汀不耐受，当时丙氨酸氨基转移酶（AST）/门冬氨酸氨基转移酶（ALT） > 3ULN， 肌酸激酶（CK）轻度升高。


实验室检查：胆固醇359 mg/dl，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 229 mg/dl，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 69 mg/dl，甘油三酯（TG） 305（有时800-900）mg/dl，非HDL-C 290 mg/dl。


治疗方案及效果：瑞舒伐他汀5mg/d。三周半后，患者出现中度肌痛、无力。CK 13943，AST 82，ALT 74，肌酸酐正常。当地医院指示停用瑞舒伐他汀，并表示可能出现了他汀类药物诱导的横纹肌溶解，建议转入OHSU。


Duell教授接收这名患者之后的第一件事，就是深入挖掘他的病史，果然发现了一些蛛丝马迹。这位患者嗜酒如命，每天要喝4杯威士忌或啤酒。要命的是，在开始服用瑞舒伐他汀后，他马上给自己制定了一个高强度的运动计划，三周半减了20磅（18斤）！而且在CK升高到13943 U/L时居然还感觉很好。


Duell教授分析道：“关于这位患者服用他汀类药物后相关的不良反应，有四个可能的机制环节。首先，酒精导致氨基转移酶升高；其次，运动诱导CK升高；随后，二者均可能因他汀类药物的作用而恶化；最后，出现酒精性脂肪性肝炎。”


■ Duell教授制定的新治疗计划如下：

1. 继续适度的体育活动（3-4 天/周）；

2. 低脂、低胆固醇饮食；

3. 戒烟；

4. 减少酒精摄入量或戒酒；

5. 伊折麦布10mg/d；

6. 瑞舒伐他汀1.25mg/d，耐受后增加剂量；

7. ω-3-酸乙酯4g/d。


该患者按照上述方案进行治疗后，病情得到控制。


■ 患者情况稳定后，Duell教授将用药方案调整如下：

1. 伊折麦布10mg/d；

2. 瑞舒伐他汀5mg/d（与原用药方案剂量相同）；

3. ω-3-酸乙酯4g/d。


调整后，患者没有发生明显的肌痛或无力。


病例扩展


美国国家脂质协会（NLA）他汀类药物不耐受专家小组对“他汀类药物不耐受临床综合征”的定义如下[3]：


  • 无法耐受至少2种他汀类药物；

  • 有明显的临床症状或异常的实验室结果；

  • 与他汀类药物治疗有关，并在停药后可逆；

  • 重新服药后出现；

  • 排除其他已知的决定因素（例如甲状腺机能减退，相互作用的药物，并发疾病等）。


研究显示，他汀类药物相关的肌肉症状（SAMS）最常见，如肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解症等（表1）。SAMS在服用他汀类药物的患者中的患病率如表1所示。


表1 SAMS的定义及发病率

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另一项调查显示，每5名患者中就有1名主动停用他汀类药物。研究人员统计发现，患者停用他汀类药物的三大原因全都与不良反应有关。但是停用他汀类药物真的没问题吗？


问题太大了！研究显示，不良反应后停用他汀类药物会增加复合不良事件的风险（图1）[4]。复合不良事件包括哪些？心肌梗死（MI）、卒中和死亡。


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图1 不良反应后停用他汀类药物会增加复合不良事件的风险


针对他汀类药物的不良反应，NLA专家小组给临床医生的建议如下[3]：


■ 承认他汀类药物不耐受确实存在（无论与其他因素因果关系如何）。大多数的不良反应类型是SAMS，频率为1%-10%。严重的肌病罕见。


■ 他汀类药物相关的认知变化并不常见。


■ ALT/AST >3ULN的发生率为0.3%-3%。


■ 他汀类药物导致新发糖尿病的风险很低。


■ 患者的主管感受决定了他们是否他汀类药物不耐受，但仍然需要临床医生辅助沟通。


■ 他汀类药物不耐受通常不会有死亡或永久性残疾的风险。


■ 试图以某种形式保持他汀类药物治疗。如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀5-10mg，每周一两次。


■ 可以使用非他汀类药物治疗。


总结


他汀类药物不耐受很常见（10%-29%），但大多数症状都不是由他汀类药物直接引起的，这其中的因果关系尚不清楚。需要注意的是，为了摆脱他汀类药物的不良反应而停药可能得不偿失。

当临床上发现有他汀类药物不耐受的患者时，医生需要仔细告知停药的风险，可尝试调整用药频率和剂量，或使用非他汀类药物治疗。


参考文献：
[1]Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2019 Feb:39(2):e38-81.

[2]JAMA Netw Open. 2021;4（11）：e2135371.

[3] Stroke 2002;33:2337-2341.
[4] Ann Intern Med 2017;167(4):221-227.